Wiskundig modelleren van celpolarisatie

Abstract

Celmigratie wordt voornamelijk door twee eiwitten veroorzaakt, namelijk Rac en Rho van de Rho-GTPases familie. Deze eiwitten kunnen zowel in actieve als inactieve vorm voorkomen [2], [6], [7]. De actieve vorm is gebonden aan het celmembraan en de inactieve vorm zit los in de cel [7]. De eiwitten kunnen zich verplaatsen in de cel. Doordat de actieve vorm gebonden is en de inactieve vorm niet, is de diffusiesnelheid van de inactieve vorm van het eiwit hoger dan van de actieve vorm [6], [7]. De kant met de hoogste concentratie actieve Rac is de voorkant van de cel. Actieve Rac zorgt voor een uitstulping aan de voorkant van de cel en Rho zorgt voor samentrekking van de cel aan de achterkant [2], [7]. Cellen zijn omgeven door een heel netwerk aan eiwitvezels waarmee de cel continu in aanraking is tijdens de migratie. Dit netwerk aan eiwitvezels wordt ook wel het extracellulaire matrix (ECM) genoemd. Doordat actieve Rac de cel stimuleert om met een speciale receptor (integrin) een binding aan te gaan met bijvoorbeeld het eiwit fibronectine en Rho deze uiteindelijk weer verbreekt, kan de cel ’lopen’. Eiwitten Rac en Rho werken elkaar tegen en remmen ook elkaar . Het ECM stimuleert juist het eiwit Rho en soms ook Rac [2]. In een specifiek lab experiment konden melanoomcellen (huidkankercellen) drie verschillende fenotypes hebben, namelijk random, oscillerend en polair [2], [5], [7]. Het fenotype random betekent dat de cel nagenoeg stilstaat, oscillerend betekent dat de cel wisselt tussen naar voren en naar achter gaan, en bij polair gaat de cel blijvend één kant op. In hetzelfde lab experiment is er sprake van een gradiënt in de afstand tussen pilaren bedekt met fibronectine, wat zorgt voor meer contact van een cel met fibronectine [5]. Dit bootst de invloed van het ECM na [2]. Als de cel het fenotype polair heeft en de kant op gaat van het ECM waarbij de afstand van deze pilaren bedekt met fibronectine steeds groter wordt, spreken we van topotaxis [7]. Als de cel de andere kant hierbij op gaat, spreken we weer van tegengestelde topotaxis. Of er sprake is van topotaxis of van tegengestelde topotaxis hangt af van in hoeverre het ECM het eiwit Rac en/of Rho stimuleert. In experimenten is gevonden dat topotaxis een rol speelt in het verspreiden van kankercellen zoals melanoomcellen [4]. De soort bindingen die een cel met zijn integrinnen maakt met het fibronectine in het ECM kunnen worden gezien als ’catch-slipbindingen’. Catch-bindingen zijn bindingen die sterker worden als de kracht erop toeneemt tot een bepaald moment. Dan is de kracht zo groot dat de binding breekt. ’Slip’-bindingen daarentegen worden zwakker als de kracht toeneemt. Deze combinatie weergeeft volgen experimenten een goed beeld van de werkelijke binding tussen een integrin en fibronectine [3]. We modelleren aan de hand van een aantal verschillende wiskundige modellen celmigratie met behulp van de eiwitten Rac en Rho en het ECM. We doen dit voor een 2-compartimenten model zonder diffusie en alleen afhankelijk van de tijd, dat de koppeling tussen de voor- en achterkant van een cel beschrijft, en een model in 1D met diffusie. Deze modellen bestaan uit reactie-diffusie differentiaalvergelijkingen en we hebben ze met behulp van python 3.9 gemodelleerd. We onderzoeken de onderliggende verbanden tussen de parameters uit de modellen en experimentele bevindingen. Op deze manier willen we bereiken dat we het fenotype kunnen voorspellen en zo kanker vroeger kunnen constateren bij mensen en beter therapieën ertegen kunnen ontwikkelen.