Collective cell migration is an important activity during the process of wound healing. In this thesis, we develop a model of a wound-healing assay using the Cellular Potts Model in the software package Morpheus. In addition, we describe a system of three coupled partial differential equations for different forms of the molecule transforming growth factor β. An analysis of this system shows the existence of a trivial and an infeasible homogeneous steady state solution, but the system does not allow Turing patterns to form. A baseline migration model with circular-shaped fibroblast cells is set up and tested. This model is extended by modeling the elongated shape of fibroblasts, which showed an increased amount of vertical cell movement. An in-depth analysis is performed to investigate the effect of cell length on vertical cell movement. It shows a significant increase in vertical movement when increasing the cell length up to approximately a factor of 2. Lastly, as a proof of concept, the reaction-diffusion system is integrated into the extended model simulating the differentiation of fibroblasts into myofibroblasts.

HER2+ breast cancer patients, as observed by oncologist Agnes Jager from Erasmus Medical Centre (EMC), often achieve radiologic complete response (rCR) earlier than expected under standard treatments. To address this, Jager has partnered with Delft University of Technology to develop a computational model aimed at personalizing treatment schedules, potentially reducing chemotherapy cycles and minimizing side effects.

Building on previous MSc theses by Nathalie Oudhof, Eva Slingerland, and Rutger Engelberts, this thesis aims to improve the predictive capability of the Drug-Induced Mechanically Coupled Reaction-Diffusion (DI-MRCD) model and test its performance on a larger dataset consisting of 13 patients. The DI-MRCD model combines dynamic contrast-enhanced (DCE) and diffusion-weighted imaging (DWI) magnetic resonance imaging (MRI) data with patient-specific parameters to simulate the reaction of breast cancer tumours on chemotherapy. Key improvements include optimizing and generalizing the pre-processing pipeline for a larger patient cohort and enhancing input reliability by independently computing apparent diffusion coefficients (ADC).

Further refinements to the DI-MRCD model include updates to chemotherapy and shear modulus parameters, switching to a Trust Region Reflective (TRF) optimization method, and introducing a tissue-specific proliferation rate and natural cell death term. Despite these enhancements providing more insight, control, and making the model biologically more realistic, the model struggled to converge, highlighting the challenge of fitting patient-specific parameters with limited data points.

Future improvements could include resolving the convergence issues, incorporating additional calibration parameters, allowing the proliferation rate to travel with tumour cells as they diffuse, incorporating chemotherapy doses into the chemotherapy term, using Bayesian optimization for better parameter estimation, and making the results more explanatory by integrating other patient data.

Every year, thousands of women are diagnosed with breast cancer. To increase their survival chance and improve the treatment plans available, it is important to accurately predict the patient's response to treatment. For HER2+ breast cancer patients, normally a set number of chemotherapy rounds are administered. However, perhaps some patients would benefit from more chemotherapy or conversely, fewer rounds are sufficient. A reaction-diffusion model as well as a mechanically coupled reaction-diffusion model are used to predict the tumour cellularity. Using two magnetic resonance imaging (MRI) scans, a patient-specific model is calibrated to calculate the response for each individual patient. A third MRI scan is used to validate the results. Several preprocessing techniques are used to obtain the necessary information from the MRI scans such as tumour cellularity, segmentation of tissues and breast region.

The model calculations are performed in 2-dimensions and the slice thickness chosen determines how much effect the incorporation of surrounding tissue has. Using thicker slices means that the surrounding tissue has a larger effect on the tumour growth. For patients that respond well to treatment, the models are both able to calculate the downward trend in tumour cellularity. For thin slices (1.6 mm), both models perform similarly. Using thicker slices (6.5 mm), the mechanically coupled model shows better performance. The most important additions to the model are implementation in 3-dimensions so the slice thickness no longer has an effect. Most importantly, the chemotherapy should be incorporated to better obtain a patient-specific prediction of the response to treatment.

Deep learning is a growing field of research and and so is the application of deep learning to the analysis of medical images. Convolutional neural networks are used to diagnose diseases, determine risk of disease development, finding the exact area of abnormalities and and so on. Mammography is an imaging technique, which aims at the early detection of breast cancer. Invasive Lobular Carcinoma (ILC) is a type of breast cancer with properties that make it less visible on mammography. This study compares six models which apply convolutional neural networks to detect breast cancer, on its ability to detect ILC. Furthermore, transfer learning with ILC and healthy images is applied to one of these models to improve the performance on ILC data.

For the evaluated breast cancer detection models, the performance on ILC data is worse than for a dataset which includes all breast cancer types and more healthy images. The model that transfer learning is applied to performs better on ILC data after transfer learning than before, with an increase of 0.09 for the AUC value. Additional analyses of the results show that women with high breast density have a lower chance of getting a correct ILC diagnosis from the model than women with low beast density and this also holds for other types of breast cancer. Lastly, the model outcomes are compared to radiologist reviews, to determine the additional value of models to the routine screening performed by radiologists. Within the images that are labeled as healthy by the radiologists, a model could be applied to detect tumor that have been missed by radiologists. When a specificity of 89% was allowed, 23% of the missed tumors could have been detected by the original GMIC model. In this way, the models used in this study and other deep learning models that are in development now, can contribute to breast cancer detection from mammography, and ILC specifically.

Celmigratie wordt voornamelijk door twee eiwitten veroorzaakt, namelijk Rac en Rho van de Rho-GTPases familie. Deze eiwitten kunnen zowel in actieve als inactieve vorm voorkomen [2], [6], [7]. De actieve vorm is gebonden aan het celmembraan en de inactieve vorm zit los in de cel [7]. De eiwitten kunnen zich verplaatsen in de cel. Doordat de actieve vorm gebonden is en de inactieve vorm niet, is de diffusiesnelheid van de inactieve vorm van het eiwit hoger dan van de actieve vorm [6], [7]. De kant met de hoogste concentratie actieve Rac is de voorkant van de cel. Actieve Rac zorgt voor een uitstulping aan de voorkant van de cel en Rho zorgt voor samentrekking van de cel aan de achterkant [2], [7]. Cellen zijn omgeven door een heel netwerk aan eiwitvezels waarmee de cel continu in aanraking is tijdens de migratie. Dit netwerk aan eiwitvezels wordt ook wel het extracellulaire matrix (ECM) genoemd. Doordat actieve Rac de cel stimuleert om met een speciale receptor (integrin) een binding aan te gaan met bijvoorbeeld het eiwit fibronectine en Rho deze uiteindelijk weer verbreekt, kan de cel ’lopen’. Eiwitten Rac en Rho werken elkaar tegen en remmen ook elkaar . Het ECM stimuleert juist het eiwit Rho en soms ook Rac [2]. In een specifiek lab experiment konden melanoomcellen (huidkankercellen) drie verschillende fenotypes hebben, namelijk random, oscillerend en polair [2], [5], [7]. Het fenotype random betekent dat de cel nagenoeg stilstaat, oscillerend betekent dat de cel wisselt tussen naar voren en naar achter gaan, en bij polair gaat de cel blijvend één kant op. In hetzelfde lab experiment is er sprake van een gradiënt in de afstand tussen pilaren bedekt met fibronectine, wat zorgt voor meer contact van een cel met fibronectine [5]. Dit bootst de invloed van het ECM na [2]. Als de cel het fenotype polair heeft en de kant op gaat van het ECM waarbij de afstand van deze pilaren bedekt met fibronectine steeds groter wordt, spreken we van topotaxis [7]. Als de cel de andere kant hierbij op gaat, spreken we weer van tegengestelde topotaxis. Of er sprake is van topotaxis of van tegengestelde topotaxis hangt af van in hoeverre het ECM het eiwit Rac en/of Rho stimuleert. In experimenten is gevonden dat topotaxis een rol speelt in het verspreiden van kankercellen zoals melanoomcellen [4]. De soort bindingen die een cel met zijn integrinnen maakt met het fibronectine in het ECM kunnen worden gezien als ’catch-slipbindingen’. Catch-bindingen zijn bindingen die sterker worden als de kracht erop toeneemt tot een bepaald moment. Dan is de kracht zo groot dat de binding breekt. ’Slip’-bindingen daarentegen worden zwakker als de kracht toeneemt. Deze combinatie weergeeft volgen experimenten een goed beeld van de werkelijke binding tussen een integrin en fibronectine [3]. We modelleren aan de hand van een aantal verschillende wiskundige modellen celmigratie met behulp van de eiwitten Rac en Rho en het ECM. We doen dit voor een 2-compartimenten model zonder diffusie en alleen afhankelijk van de tijd, dat de koppeling tussen de voor- en achterkant van een cel beschrijft, en een model in 1D met diffusie. Deze modellen bestaan uit reactie-diffusie differentiaalvergelijkingen en we hebben ze met behulp van python 3.9 gemodelleerd. We onderzoeken de onderliggende verbanden tussen de parameters uit de modellen en experimentele bevindingen. Op deze manier willen we bereiken dat we het fenotype kunnen voorspellen en zo kanker vroeger kunnen constateren bij mensen en beter therapieën ertegen kunnen ontwikkelen.

Implementing a correction to vesicle fluctuation analysis that accomodates non-zero exposure times, analysing the effects of the changes.